en-es  3-D printed ovary allows infertile mouse to mate and give birth
El ovario impreso en 3-D permite al ratón infértil aparearse y dar a luz.

Por Susan Scutti, CNN, Actualizado a las 12:17 P. M. hora del este, el martes 16 de mayo de 2017.

(CNN) Una nueva era de medicina regenerativa podría estar en el horizonte. Un ovario impreso en 3-D permitió que una ratona infértil se aparease de forma natural y luego diera a luz a dos crías propias, según una nueva investigación publicada el martes en Nature Communications.

El ovario bioprotésico impreso en 3-D, como se le denomina, es "el santo grial de la bioingeniería para la medicina regenerativa", dijo Teresa K. Woodruff, científica en reproducción y directora del Instituto de Investigación de Salud Femenina de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern.

"El objetivo a largo plazo para esto son los pacientes con cáncer", dijo Woodruff. Espera que esta nueva investigación, una colaboración con otros científicos, entre ellos Ramille Shah, profesora asociada de ciencia de materiales e ingeniería en la Universidad de Ingeniería McCormick, dé como resultado una forma de recuperar la fertilidad en mujeres que se sometieron a tratamientos para el cáncer que las volvieron estériles.

Los ovarios son esenciales para el sistema reproductivo femenino. Estos órganos glandulares no solo producen hormonas, cuando están sanos, liberan al menos un óvulo cada mes para una posible fertilización.

La unidad básica del ovario es el folículo, cada uno de los cuales contiene un óvulo simple rodeado de células que producen las hormonas estrógenas y la progesterona.

"Cada mes, se produce este acontecimiento realmente extraordinario", dijo Woordruff. "El ovario se rompe bajo el control hormonal y permite al ovocito, el óvulo femenino, moverse desde el interior al exterior y moverse en el interior de la trompa de Falopio, donde es fertilizado".

Para que un ovario artificial fuera funcional, necesitaría facilitar la ovulación.

Frente a esta tarea, Shah y sus colegas crearon una estructura impresa en 3D —esencialmente un andamiaje en el cual se incrustasen los folículos— hechos de hidrogeles, un material que es 99% agua con un poco de polímero en su interior para hacerlo más fuerte. Shah y sus colegas también dotaron a su material de un entramado con poros en los que los folículos pudieran establecerse.

"Lo que hace esto, es proporcionar a los folículos el espacio para crecer", dijo Shah. "Pero también permite espacio a los vasos sanguíneos para que irriguen el entramado sin degradar el material".

Señales naturales.

Una vez sembrada con folículos, la estructura fue transplantada en ratones hembra cuyos ovarios habían sido removidos. A partir de ahí, los foliculos maduraron y las hembras de ratón ovularon. Tras el apareamiento, sus óvulos fueron fertilizados y dieron nacimiento al menos a dos crías cada uno.

En el interior de los cuerpos de cada ratón, explicó Woodruff, las estructuras se habían convertido "en un delicado órgano trasplantado". Las hembras de ratón receptoras en realidad coordinaron el desarrollo de tejidos ováricos en sus cuerpos, dijo ella, porque el flujo de su sangre a través de los poros de esta estructura ayudó a transformarlo en una biopprótesis funcional.

Shah está esperando refinar su trabajo, comenzando con los propios poros.

"Esta es la 1ª versión de nuestro ovario bioprotésico", dijo ella, admitiendo que fue una agradable sorpresa cuando trabajó en el primer ensayo. Si mira una sección transversal de un ovario, explicó, verá los diferentes tamaños y formas de los numerosos poros que contiene. Es por lo que puede alojar folículos que están en diferentes estados de madurez.

"Usted tiene que alojar tanto a los pequeños como a los grandes y ha de tener un entorno que pueda proporcionar interacciones entre esos folículos, porque así es como los ovarios naturales indican a uno concreto que ovule", dijo Shah. "Mientras algunos folículos son instruidos para ovular, otros reciben señales desde el ovario para permanecer dormidos o para madurar.

Comparado con la estructura impresa en 3D, el ovario tiene "una arquitectura mucho más sofisticada cuando llega a modificar el tamaño y las formas de los poros", dijo Shah, quien espera replicar a este en el ovario bioprotésico, creando la versión 2.

Aplicaciones futuras de la impresión en 3D

El dr. Anthony Atala, director del Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, dijo que lo mejor del nuevo estudio es que los investigadores han probado que su biorótesis impresa en 3D podría incluir folículos y preservar su funcionalidad. Atala no estaba involucrado en la nueva investigación.

Esto no se había hecho nunca antes para este particular órgano, dijo, aunque otras estructuras, incluido el cartílago, músculo y hueso, han sido impresos en 3D e implantados en pacientes.

Aún así, en este caso, la investigación superó el último test funcional: Las ratas fueron realmente fecundadas y alumbraron, dijo Atala.

La estrategia con la impresión 3D es tomar tejidos más avanzados que han sido diseñados manualmente y recrearlos con la impresión en 3D, dijo.

"La impresión le da la posibilidad de ampliación, porque se puede ampliar una tecnología en lugar de hacerla a mano, le da la posibilidad de reproducción, ya que se pueden imprimir de la misma manera cada vez, y le da precisión, ya que se pueden colocar las células con precisión donde las necesitas ", dijo Atala. "Al final disminuirá el coste de la producción de estas tecnologías, porque se está automatizando el proceso".

Uso humano.

Aunque es difícil saber lo rápido que se pueden trasladar estas tecnologías para el uso humano, Shah dijo que los investigadores esperan que se realice un implante humano dentro de los próximos cinco años, aunque no es probable que sea una sustitución de ovario que de inmediato funcione completamente. Más bien, los ensayos en humanos podrían comenzar con una estructura que sustituya solo la función de producción de hormonas de un ovario.

Los sueños futuros incluyen hacer un trasplante duradero para pacientes con cáncer pediátrico. Antes de comenzar el tratamiento, estos pacientes jóvenes se someterían a un proceso separado para tal fin.

Los pacientes jóvenes necesitan "tener la función ovárica para atravesar la pubertad y tener salud endocrina a largo plazo no solo por la fertilidad sino también por los estrógenos, que son importantes para la salud ósea y la salud cardiovascular", aseguró Woodruff. "Podríamos quitar un ovario completo, o hacer una biopsia de un ovario, y eso se crioconservaría para el uso posterior de ese paciente".

Si se extirpa el ovario completo, ¿por qué no reimplantar el órgano criopreservado cuando finalicen los tratamientos del cáncer? El problema es que los tejidos que rodean los folículos contienen células cancerosas, dijo Woodruff.

"No queremos volver a introducir el cáncer en el paciente ", señaló. Así, mediante la eliminación de los folículos y utilizando un ovario bioprotésico en lugar de transplantar el resto del ovario, "esperamos minimizar la probabilidad de transferir la enfermedad".

Al final, la colaboración fue "muy fructífera", incluso si aún quedan algunas preguntas, dijo Shah: "¿Cuánto tiempo sobrevive el implante en la práctica? ¿Sobrevive después de múltiples ciclos diferentes? ¿Puede dar lugar a múltiples camadas diferentes?"

"Hay todavía muchas manivelas diferentes que tenemos que girar para hacer realmente un ovario bioprotésico de larga duración ", dijo.
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By Susan Scutti, CNN, Updated 12:17 PM ET, Tuesday May 16, 2017.
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(CNN) A new era of regenerative medicine could be on the horizon.
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"The long-term goal for this is cancer patients," Woodruff said.
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Ovaries are essential to the female reproductive system.
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"Every month, there is this really remarkable event," Woodruff said.
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For an artificial ovary to be functional, it would need to facilitate ovulation.
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"What that does is, it provides follicles with the space to grow," Shah said.
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Natural signals.
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Once seeded with follicles, the structure was transplanted into mice whose ovaries had been removed.
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From there, the follicles matured, and the mice ovulated.
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After mating, their eggs were fertilized, and they gave birth to at least two pups each.
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Shah is hoping to refine the work, beginning with the pores themselves.
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This is so it can house follicles that are at different maturity stages.
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Future applications of 3-D printing.
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Atala was not involved in the new research.
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Future dreams include making a durable transplant for pediatric cancer patients.
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Before beginning treatment, these young patients would undergo a separate procedure to that end.
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The problem is that the tissues surrounding the follicles contain cancer cells, Woodruff said.
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"We don't want to reintroduce that cancer to a patient," she noted.
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Does it survive after multiple different cycles?
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Can it lead to multiple different litters?"
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3-D printed ovary allows infertile mouse to mate and give birth.

By Susan Scutti, CNN, Updated 12:17 PM ET, Tuesday May 16, 2017.

(CNN) A new era of regenerative medicine could be on the horizon. A 3-D printed ovary allowed an infertile mouse to naturally mate and go on to give birth to two pups of their own, according to new research published Tuesday in Nature Communications.

The 3-D printed bioprosthetic ovary, as it's termed, is "the holy grail of bioengineering for regenerative medicine," said Teresa K. Woodruff, a reproductive scientist and director of the Women's Health Research Institute at Northwestern University Feinberg School of Medicine.

"The long-term goal for this is cancer patients," Woodruff said. She hopes this new research, a collaboration with other scientists including Ramille Shah, an assistant professor of materials science and engineering at McCormick School of Engineering, will result in a way to restore fertility in women who underwent life-preserving cancer treatments that rendered them sterile.

Ovaries are essential to the female reproductive system. Not only do these glandular organs produce hormones, when healthy, they release at least one egg each month for possible fertilization.

The basic unit of the ovary is the follicle, each of which contains a single egg surrounded by the cells that make the hormones estrogen and progesterone.

"Every month, there is this really remarkable event," Woodruff said. "The ovary breaks down under hormonal control and allows the oocyte, the female egg, to move from the inside to the outside, and it moves into the fallopian tube, where it is fertilized."

For an artificial ovary to be functional, it would need to facilitate ovulation.

Faced with this task, Shah and her colleagues created a 3-D printed structure -- essentially a scaffold on which to embed follicles -- made out of hydrogels, a material that is 99% water with a little polymer in it to give it strength. Shah and her colleagues also endowed their scaffolding material with pores in which follicles could be placed.

"What that does is, it provides follicles with the space to grow," Shah said. "But also it allows space for blood vessels to infiltrate the scaffold without degrading the material."

Natural signals.

Once seeded with follicles, the structure was transplanted into mice whose ovaries had been removed. From there, the follicles matured, and the mice ovulated. After mating, their eggs were fertilized, and they gave birth to at least two pups each.

Within the bodies of each mouse, explained Woodruff, the structure had become "a functionalized soft-organ transplant." The recipient mice actually coordinated development of ovarian tissues in their bodies, she said, because the flow of their blood through the pores of this structure helped transform it into a functional bioprosthetic.

Shah is hoping to refine the work, beginning with the pores themselves.

"This is our bioprosthetic ovary version 1," she said, admitting it was a pleasant surprise when it worked on the first try. If you look at a cross-section of an ovary, she explained, you would see varying sizes and shapes of the many pores it contains. This is so it can house follicles that are at different maturity stages.

"You have to house both the small ones and the large ones, and you have to have an environment that can provide cross-talk between these follicles, because that's how the natural ovary signals for only specific ones to ovulate," Shah said. While some follicles are instructed to ovulate, others receive signals from the ovary to stay dormant or to mature.

Compared with the 3-D printed scaffold, the ovary has "a lot more sophisticated architecture when it comes to varying pore sizes and pore shapes," said Shah, who hopes to replicate this in the bioprosthetic ovary, creating version 2.

Future applications of 3-D printing.

Dr. Anthony Atala, the director of the Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, said the nice thing about the new study is that the researchers proved that their 3-D printed bioprosthesis could include follicles and preserve the functionality. Atala was not involved in the new research.

This has never been done before for this particular organ, he said, though other structures, including cartilage, muscle and bone, have been 3-D printed and implanted into patients.

Still, in this case, the research passed the ultimate functional test: The mice actually became impregnated and gave birth, Atala said.

The strategy with 3-D printing is to take more advanced tissues that have been engineered by hand and re-create them with 3-D printing, he said.

"The printing gives you scalability, because you can scale a technology up instead of making them by hand, it gives you reproducibility, because you can print them in the same manner every time, and it gives you precision, because it can precisely place the cells where you need them," Atala said. "It will eventually decrease the cost of the production of these technologies, because you're automating the process."

Human use.

Although it's difficult to know how quickly these technologies can be translated for human use, Shah said researchers are hoping a human implant will be made within five years, though it is not likely to be a full functioning ovary replacement right off the bat. Instead, human trials might begin with a structure that substitutes for only the hormone production function of an ovary.

Future dreams include making a durable transplant for pediatric cancer patients. Before beginning treatment, these young patients would undergo a separate procedure to that end.

Young patients need "to have ovarian function to go through puberty and to have long-term endocrine health not only for fertility but also for the estrogens, which are important for bone health and cardiovascular health," Woodruff said. "We would remove either one whole ovary, or biopsy an ovary, and that's cryopreserved for that patient's later use."

If the whole ovary is removed, why not simply re-implant the cryopreserved organ when cancer treatments end? The problem is that the tissues surrounding the follicles contain cancer cells, Woodruff said.

"We don't want to reintroduce that cancer to a patient," she noted. So by removing the follicles and not transplanting the rest the ovary, instead using a bioprosthetic ovary, "we're hoping to minimize the likelihood of transferring disease."

In the end, the collaboration was "very fruitful," even if questions remain, Shah said: "How long does the actual implant survive? Does it survive after multiple different cycles? Can it lead to multiple different litters?"

"There's a lot of different knobs we have yet to turn in order to really make a long-lasting bioprosthetic ovary," she said.